AI가 알츠하이머병의 원인을 밝히고 새로운 치료 후보 물질을 발견하는데 도움을 주다

• UC 샌디에이고 연구팀이 AI를 활용하여 PHGDH 유전자의 새로운 역할을 규명하고, 알츠하이머병의 원인으로 작용함을 확인함
• PHGDH 단백질의 비효소적 기능이 유전자 발현 조절을 방해해 질병을 유도하는 경로를 처음으로 밝혀냄
• AI 기반 단백질 3D 구조 예측을 통해 DNA 결합 도메인과 유사한 구조를 찾아냄으로써 이 기전을 입증함
• 해당 경로를 차단할 수 있는 소분자 억제제 NCT-503을 발견, 동물 실험에서 기억력과 불안 증상 개선 효과 확인됨
• 향후 임상시험을 위한 최적화 및 FDA IND 연구가 예정되어 있음

연구 배경

• 65세 이상 노인 9명 중 1명이 알츠하이머병을 앓고 있으며, 대다수는 유전적 돌연변이 없이 발생하는 자발성 알츠하이머병임
• 기존 치료법은 효과가 제한적이며, 근본 원인 파악이 새로운 돌파구로 주목됨

PHGDH 유전자 분석

• 연구팀은 혈액 바이오마커로 알려진 PHGDH 유전자에 주목하여 질병 진행과의 상관관계를 확인함
• 실험에서 PHGDH 발현량이 높을수록 알츠하이머 진행이 심화되며, 발현량을 낮추면 증상이 완화됨
• 이를 통해 PHGDH가 질병을 유발하는 인과 유전자(causal gene) 임을 입증함

AI의 기여와 새로운 기전 발견

• AI 기반 단백질 3D 구조 분석을 통해, PHGDH 단백질 내에 DNA 결합 도메인 유사 구조가 존재함을 발견함
• 이 구조는 유전자 발현 조절 경로를 방해해 신경세포 기능에 이상을 일으킴
• PHGDH는 단순한 효소 역할뿐 아니라, "moonlighting"이라는 이중 역할을 수행함

치료제 후보: NCT-503

• 기존 효소 활성을 억제하지 않으면서 비효소적 기능만 차단하는 NCT-503에 주목함
• 해당 분자는 혈액-뇌 장벽을 통과할 수 있으며, PHGDH의 DNA 결합 부위에 작용함
• 알츠하이머 동물 모델 실험에서 NCT-503 처리 시 기억력과 불안 개선 효과가 확인됨

향후 계획 및 기대

• 완벽한 자발성 알츠하이머 동물 모델 부재라는 한계에도 불구하고, 임상 적용 가능성을 보여줌
• 경구 투여 가능성 등 실용적인 이점이 있음
• AI 기반 구조 예측과 결합된 신약 개발 전략의 새로운 방향을 제시함